1998年参与林熙越、陆剑民、刘红雨主演的电视剧《风云密支那》饰演魏滇溪。
2000年在申军谊、李雪健主演的电影《剑客春秋》中饰演栗子。
2001年与黄海冰、王艳、朱宏嘉主演古装武侠剧《武林外史》饰演快活王的女儿朱七七，为观众所熟知和喜爱。
2002年与黄垒鑫主演第一部反映气象人工作和生活的中篇电视剧《北极光》饰演赵雁儿。随后在刘欣主演的《金锁记》中饰演刘晓玉。在徐峥、陈好主演的古装喜剧《李卫当官》中饰演公春玉。在尹力执导，方青卓、郭凯敏主演的家庭伦理《葛定国同志的夕阳红》中饰演李钰。同年在朱小东、贾宏伟主演的电影《退役射手》中饰演郑婷子。
2003年与赵福余、兰岚主演战争电影《许世友出拳》饰演腊梅。同年凭借电影《绝命时刻》获得第9届中国电影表演艺术学会金凤凰奖，随后淡出演艺圈。
2007年出演吕晓禾、方舒主演的传记类电影《时传祥》饰玲玲。
2008年在刘佳、王策、墨阳主演的谍战剧《密战》中饰演石竹。出演献礼改革开放三十周年的电视剧《深圳湾》。
2009年与张秋歌、车永莉主演改革创业剧《龙头岭》饰演华晓香。与王志飞主演献礼人民政协成立60周年的电视剧《政协主席》饰演蔡可心。
2010年在贾一平、胡可主演的年代剧《忏悔》中饰演张亚兰。在谷智鑫、李沁主演的红色历史剧《中国1921》中饰演蔡畅。
2011年参与拍摄了唐国强、牛莉主演的中国重返联合国40周年的献礼影片《大格局》饰演唐闻生。
2012年在刘进执导，海清、张译主演的都市生活轻喜剧《抹布女也有春天》中饰演女主角罗小葱的同学江黛。主演刑侦剧《真凶难逃》饰刑警队新任女队长程华。
2013年在李晨、靳东主演的当代都市医疗剧《到爱的距离》中饰演妇产科副主任秦少白。在黄磊、陈数主演的都市情感剧《我爱男闺蜜》中饰演尹丽丽。
2014年在胡歌、陈龙主演的古装传奇剧《琅琊榜》中饰演莅阳长公主。
2015年，由李雪执导，胡歌、靳东、张棪琰等联袂主演的谍战悬疑大戏《伪装者》将于8月31日起登陆湖南卫视金鹰剧场独播，张琰琰在剧中饰演了一个用医生身份做掩饰的共产党。